Mutación genética

Identificada una mutación genética que duplica el riesgo de alzhéimer

La alteración aumenta la producción de las placas seniles características de la enfermedad

Es una variación poco frecuente, presente en menos del 1% de la población

 Imágenes del cerebro de un paciente con alzhéimer.

 

Los equipos de secuenciación masiva de ADN se están convirtiendo en uno de los principales aliados de los investigadores a la hora de desvelar las raíces genéticas de las enfermedades de mayor incidencia. Uno de los últimos hallazgos tiene que ver con el alzhéimer, que solo en España afecta a unas 600.000 personas. Mutaciones en un gen especialmente activo en zonas del cerebro sensibles a la aparición de la enfermedad (como el hipocampo o el córtex) duplica el riesgo de sufrir la patología en edad avanzada, la modalidad más común (en torno al 90% de los casos).

Esta enfermedad neurodegenerativa se desencadena por la muerte neuronal vinculada a la presencia de dos estructuras aberrantes en el cerebro: la proliferación de las llamadas placas seniles (depósitos del péptido beta-amiloide) y la formación de los ovillos neurofibrilares (un conglomerado de fibrillas de proteínas).

La investigación, que publica este miércoles la revista Nature, pone el foco en las placas seniles. En concreto, en el gen fosfolipasa 3D (PLD3), que los autores del trabajo vinculan a la generación de beta-amiloide. Investigadores de la Universidad de Washington en San Luis (Misuri, EE UU) estudiaron los perfiles genéticos de 29 pacientes afectados y 11 libres de la enfermedad a partir de 14 familias con un historial de alzhéimer de aparición tardía. Al cruzar los datos obtenidos, observaron que la presencia de una rara variante del gen “incrementa significativamente” el riesgo de desarrollar la enfermedad, una probabilidad que fijaron en el doble de la población general.

Aunque el impacto de las mutaciones en este gen puede ir más allá. Los investigadores, dirigidos por Carlos Cruchaga, advierten que estudios complementarios sugieren que otras variantes en el PLD3 también aumentan la probabilidad de padecer la patología en poblaciones de origen africano y europeo. En total, se examinaron las características genéticas de unas 11.000 personas, y la mutación original se detectó en menos de un 1% de los afectados. “Esta es la gran debilidad del trabajo, el efecto de la mutación es notable, pero el impacto clínico será limitado al ser tan minoritaria”, apunta Agustín Ruiz, de la Fundación ACE-Instituto Catalán de Neurociencias Aplicadas.

El trabajo de grupo estadounidense no es el primero que relaciona mutaciones genéticas y alzhéimer. Desde 1993 se han descrito 24 alteraciones. Las 11 últimas, difundidas en octubre, llegaron de la mano del Proyecto Internacional de la Genómica del Alzhéimer, a través de un estudio en el que participó Agustín Ruiz. Esta cuestión, a su juicio, no le quita relevancia al trabajo que recoge Nature. Como tampoco que otras mutaciones, por ejemplo la del gen ApoE, eleven el riesgo mucho más (entre 3 y 14 veces más que la media de la población) o estén más extendidas en los pacientes (hasta en el 40% de los casos).

El estudio tiene dos aspectos “de mucho interés”, apunta Ruiz, que, antes de la publicación, ya está replicando el trabajo publicado por Cruchaga: “tuvimos un acceso temprano a esta información”, explica. Por un lado, por el uso de una nueva tecnología de secuenciación que permite centrarse no en todo el ADN, sino en los segmentos codificantes, es decir, los genes que expresan proteínas. Pero además, porque esta técnica se ha empleado “de forma muy inteligente” ya que se ha aplicado tras una selección de casos con antecedentes familiares, comparando barridos genéticos de enfermos y personas sanas (empleados como casos control) “lo que ha permitido dar con el gen a un coste muy eficiente”. A pesar del poco impacto clínico que tendrá la mutación por ser minoritaria, Ruiz destaca que ello “no quita peso al trabajo para el desarrollo de dianas terapéuticas”.

El estudio describe al PLD3 como una pieza clave en esta compleja enfermedad en la que, más allá de las pruebas de su vinculación genética, no existe un consenso científico sobre los mecanismos biológicos que la desencadenan. Los investigadores observaron en cultivos que altos niveles de expresión del gen y de la presencia de la proteína estaban relacionados con bajos niveles de beta-amiloide, mientras que, en el caso contrario, aumentaban los niveles del péptido cuya acumulación en placas es uno de los rasgos de la enfermedad. Este mismo fenómeno lo observaron en muestras de tejido cerebral obtenido de personas afectadas al compararlo con personas libres de alzhéimer.

Dado que los trabajos de la industria farmacéutica dirigidos a hacer frente a la enfermedad están centrando sus esfuerzos en combatir la acumulación de beta-amiloide, para Ruiz resulta especialmente relevante que se haya identificado el protagonismo del PLD3 y su papel en la creación de las placas seniles. Ahora, el objetivo es confirmar los resultados descritos, actuar sobre la actividad del y observar si es una opción útil en el abordaje terapéutico de la enfermedad.